Батько преподобного Євфимія незабаром помер, і мати, виконуючи обітницю присвятити сина Богові, віддала його на виховання своєму братові, пресвітеруі Євдоксію. Той представив отрока єпископу Мелітинської церкви Отрію, який з любов’ю прийняв на себе турботи про нього. Бачивши його добру поведінку, єпископ незабаром поставив його читцем. Потім святий Євфимій прийняв чернецтво і був висвячений в сан пресвітера. Одночасно йому було доручено управління всіма міськими монастирями. Преподобний Євфимій часто відвідував монастир святого Полієвкта, а в дні Великого посту віддалявся до пустелі. Посада управителя монастирів обтяжувала подвижника, який шукав безмовності, і він на 30-му році свого життя таємно пішов з міста і попрямував до Єрусалима, де, поклонившись святим місцям, віддалився у Фаранську лавру. Там, знайшовши поза монастирем відокремлену порожню хатину, поселився в ній, здобуваючи на прожиток плетінням корзин. Неподалеку подвизався преподобний Феоктист. Обидва мали одне прагнення до Бога, одну волю, одну мету. Зазвичай, після свята Богоявлення, вони віддалялися до Кутиллійської пустелі (неподалік від Єрихону). Одного разу ж залишилися там, вибравши в горах важкопрохідне місце, і поселилися в печері. Незабаром, проте, Господь відкрив їх для користі багатьох людей: пастухи, які перегоняли свої стада, знайшли їх печеру і розповіли про це в поселенні. До преподобних почали сходитися люди, які шукали духовної втіхи. Поступово виник невеликий монастир, декілька ченців прийшло з Фаранської обителі, серед них Марин та Лука. Керувати новим монастирем преподобний Євфимій доручив своєму другу Феоктисту, а сам став духівником братії. Він наставляв свою братію: «Знайте, що охочим проводити чернече життя слід не мати своєї волі, завжди знаходитися в послуху і смиренні, а в думці мати пам’ять смертну, боятися Суду і вогню вічного і бажати Царства Небесного».
Юним ченцям преподобний заповідав з внутрішнім Богоспілкуванням поєднувати тілесну працю. «Якщо миряни, – говорив він, – багато трудяться, щоб прогодувати себе і свою сім’ю і, крім того, дають милостиню і приносять жертви Богу, тим більше ми, ченці, повинні трудитися, щоб уникнути неробства і не годуватися чужою працею». Євфимій вимагав, щоб ченці зберігали мовчання в церкві під час Богослужіння і на трапезі. Молодим ченцям, які бажали постити більше за інших братів, він не дозволяв слідувати своїй волі, але наставляв їх споживати загальну їжу на трапезі із стриманістю, не пересичуючись.
В ті роки преподобний Євфимій навернув і охрестив багато арабів, серед яких був воєначальник Аспевет з сином Теревоном, якого преподобний Євфимій зцілив від хвороби. Аспевет отримав в Хрещенні ім’я Петро і, згодом, був єпископом серед арабів.
Слава про чудеса, які робилися преподобним Євфимієм, швидко розповсюджувалася. Звідусіль почали сходитися люди, приводячи з собою хворих, які отримували зцілення. Будучи не в силах витримати людську славу, преподобний таємно пішов з монастиря, взявши з собою тільки найближчого учня Дометіана. Він віддалився до пустелі Рува і поселився на високій горі Марда, біля Мертвого моря. В пошуках усамітнення преподобний заглибився до пустелі Зиф і поселився в печері, в якій колись ховався святий цар Давид від переслідувань царя Саула. Там преподобний Євфимій заснував монастир, а в самій Давидовій печері влаштував церкву. У той час преподобний Євфимій відвернув багато ченців-пустельників від маніхейської єресі, творив чудеса, зціляв хворих і одержимих бісами.
Невдовзі він вирішив повернутися в залишений ним монастир. По дорозі преподобний вибрав відокремлене місце на горі і зупинився на тому місці. Там згодом було поховане його святе тіло.
Блаженний Феоктист з братією вийшов назустріч преподобному Євфимію і благав його повернутися до монастиря, але преподобний не погодився. Проте він обіцяв приходити до обителі по недільних днях на загальне Богослужіння.
Через деякий час біля нього знову зібралася братія, і він влаштував лавру за зразком Фаранської лаври. У 429 році, коли преподобному Євфимію було 52 роки, Єрусалимський Патріарх Ювеналій освятив лаврську церкву і поставив для обителі пресвітерів і дияконів.
Лавра спочатку була бідна, але преподобний твердо вірив і надіявся на Бога, який може послати людям все необхідне. Одного разу в лавру прийшло близько 400 подорожніх – вірмен з Єрусалиму, які були голодні. Побачивши це, преподобний Євфимій покликав економа і повелів йому нагодувати мандрівників. Економ відповів, що в монастирі немає такої кількості їжі. Преподобний, проте ж, наполягав. Прийшовши в приміщення для зберігання хліба, економ знайшов у ньому безліч хлібів. Те ж саме відбулося з вином і єлеєм. Подорожні їли в славу Божу, наситилися і після цього залишився ще тримісячний запас їжі для братії. Так Господь створив чудо по вірі святого Євфимія.
Одного разу один з ченців відмовився виконати призначений йому послух. Не дивлячись на те, що преподобний, покликавши його, переконував скоритися, чернець упирався. Тоді преподобний голосно вигукнув: «Побачиш, що буває нагородою за непокору!». Чернець впав на землю в припадку біснування. Братія почала просити за нього авву, і тоді преподобний Євфимій зцілив непокірного, який, опам’ятавшись, просив вибачення і обіцяв виправитися. «Послух, – сказав святий Євфимій, – велика чеснота. Господь любить послух більше жертви, а непослух приводить до смерті».
Два брати в обителі святого Євфимія обтяжувалися суворим способом життя і задумали втекти. Побачивши духом їх намір, преподобний покликав їх і довго переконував залишити згубний намір. Він говорив: «Не слід слухати думок, які вселяють печаль і ненависть до місця, в якому живемо, і які вселяють бажання перейти на інше місце. Нехай чернець не думає, що, перейшовши в інше місце, він досягне чого-небудь доброго, оскільки добра справа досягається не місцем, а твердою волею і вірою. І дерево, яке пересаджують часто на інше місце, не приносить плодів».
У 431 році в Єфесі відбувся III Вселенський Собор, направлений проти єресі Несторія. Преподобний Євфимій радів утвердженню Православ’я і тужив за архиєпископом Антіохійським Іоаном, який, будучи православним, захищав Несторія.
У 451 році в Халкидоні відбувся IV Вселенський Собор проти єресі Діоскора, який, в протилежність Несторію, стверджував, що в Господі Ісусі Христі лише одна природа– Божественна, яка під час втілення поглинула єство людське (так звана єресь монофізитів).
Преподобний Євфимій прийняв сповідання Халкидонського Собору і визнав його православним. Звістка про це швидко розповсюдилася серед ченців і пустельників, і багато з них, раніше не знаючи як вірити, за прикладом святого Євфимія, прийняли сповідання Халкидонського Собору.
Коли преподобному Євфимію було 82 роки, до нього прийшов блаженний Савва (майбутній Савва Освячений, пам’ять 5 грудня), тоді ще юнак. Старець прийняв його з любов’ю і послав в монастир до преподобного Феоктиста. Він передбачив, що чернець Савва досягне великих успіхів в чернечому житті.
Коли святому виповнилося 90 років, його сподвижник і друг преподобний Феоктист важко захворів. Преподобний Євфимій пішов відвідати друга і залишився в монастирі, попрощався з ним, був присутній під час смерті. Поховавши тіло, він повернувся в лавру.
По особливій милості Божій був відкритий преподобному Євфимію час його смерті. В день пам’яті преподобного Антонія Великого, 17 січня, преподобний Євфимій благословив служити всенічне бдіння і, скликавши пресвітерів до вівтаря, сказав їм, що більше вже не відслужить з ними жодного бдіння, тому що Господь закликає його від тимчасового життя. Потім преподобний повелів братії вранці зібратися у нього і довго їх повчав. Відпустивши всіх, преподобний Євфимій залишив біля себе одного учня Дометіана і, пробувши з ним всередині вівтаря 3 дні, помер 20 січня в 473 році у віці 97-ми років.
На поховання святого зійшлося безліч ченців з монастирів і пустель, серед яких був святий Герасим. Прибув також патріарх Анастасій з кліром, нітрійські ченці Мартирій та Ілля, які згодом були Єрусалимськими Патріархами.
Блаженний Дометіан не відходив від труни вчителя 6 діб. На 7-й день він побачив свого авву, який радісно сповістив улюбленому учневі: «Йди, чадо, до вготованого тобі спокою, бо я вблагав Владику Христа, щоб ти був зі мною». Повідавши братії про видіння, святий Дометіан прийшов до церкви і в радості віддав дух свій Господу. Він був похований поряд зі святим Євфимієм. Мощі преподобного Євфимія Великого знаходилися в його монастирі у Палестині.